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行業背景：

為確保醫療器械的質量以及臨床醫療使用的安全、有效，必須對其生產過程中涉及到的非活性材料進行生物相容性評價，以用于生產工藝過程的監控及最終產品的放行。因此，生物相容性評價是生物材料研究中始終貫穿的主題，也是相關產品生產企業必須關注的問題。對于已設計定型并在完善的質量管理體系下生產的醫療器械終產品，若其預期與人體直接或間接接觸，則在其進行人體臨床應用或臨床試驗之前，需對其進行充分、完整的生物相容性評價。終產品的生物相容性評價需要首先了解產品相關的化學組成，如原材料、加工助劑、工藝中可能引入的污染物、可能生成的材料降解產物等，甚至需要考慮原材料本身制造過程引入的雜質（可以從原材料供應商處獲取相關信息），在此基礎上還可對終產品進行材料表征和可瀝濾物分析以進一步驗證其組成成分和雜質水平。建立在對產品化學組成和雜質水平充分了解基礎上的生物相容性評價才更加可靠。

現有的醫療器械安全有效性評價是基于 GB/T 16886 系列標準要求，標準中有些方法主要參考藥包材等檢驗方法，但由于醫療器械的材料、預期用途、使用方法等與藥包材有很大區別，加上醫療器械本身的多樣性，現有生物相容性項目是否足夠與完善就成為醫療器械生物相容性領域研究的焦點。生物學試驗中樣品的制備條件作為生物學試驗的基礎，直接影響著試驗數據的準確性和有效性，更應受到足夠的重視。

生物相容性作為生物材料研究中始終貫穿的主題，其并沒有一個固定化的概念。一般是指材料與宿主之間的相容性，包括組織相容性和血液相容性。通常意義上，生物相容性是指材料與生物體之間相互作用后產生的各種生物、物理、化學等反應，也就是說材料植入人體后與人體的相容程度。

按ISO會議的解釋"生物相容性是指生命體組織對非活性材料產生反應的一種性能。近年來，生物相容性的概念發生了較大的變化，其對象不僅為非活性材料，而且也涉及活性材料如組織工程。

生物材料對于宿主來說是一種外源性物質，不管是外科手術植入的器械，還是用于再生醫學的構成物、藥物或基因送遞的載體、輔助診斷或成像的介質。無論想達到什么目的，這些生物材料都不應該在宿主或患者體內產生明顯的臨床不良反應，因此要對生物材料進行生物安全性評價。

1 、醫療器械產品進行生物相容性檢測的意義：

隨著生物醫學工程的發展，醫療器械行業也在飛速地進步。許多新型的生物材料不斷涌現并不斷被應用于醫療器械的研發與應用中。

一方面各種三類醫療器械產品的結構及組成成分越來越復雜，特別是人體直接接觸的外部接入器械及植入器械結構復雜、材質多樣；另一方面目前越來越多的一次性無菌醫療器械應用于臨床，在應用前必須是無菌包裝，稍有不慎就容易造成細菌內毒素及其他形式的污染，因而這類產品的醫療風險越來越高。為了保證產品的安全有效，一種新的生物材料在進入臨床之前必須進行生物相容性的評價，這就對生物材料的生物相容性評價提出了更高的要求。

2、生物相容性評價路徑：

生物相容性評價有兩種路徑：整體評價路徑和終點評價路徑（如圖1 所示）。

圖1. 生物相容性評價路徑

2.1 整體評價路徑：

此種評價路徑不需要選擇評價終點，因為是對器械進行整體生物學風險的評估，但前提是所評價的終產品存在可比器械。可比器械為已在境內上市的器械或生物相容性評價證據鏈完整的器械，一般為本企業器械才具有可比性。可比器械如果與待評價器械在任何可能與生物學風險相關的方面（如材料配方和來源、生產工藝和滅菌工藝、物理狀態、表面結構、初包裝材料，以及與人體的接觸等）均相同，則可直接得出產品生物學風險等同的結論。若有任何細微差別，可針對差別進行相關的對比分析并補充評價，以支持相關差異帶來的額外生物學風險可接受。例如，其中某一種原材料的來源不同，可根據其接觸途徑等，在必要時開展適度的化學表征對其進行對比分析，證明是否產生額外的生物學風險。若可比器械為已在境內上市的醫療器械，則生物相容性評價完成；若可比器械未在境內上市，則需針對各個評價終點確認可比器械的生物相容性評價證據鏈是否完整，不完整的補充進行生物相容性評價。

2.2 終點評價路徑

如果所評價的終產品不存在可比器械，則需要步入終點評價路徑，即針對各個評價終點進行評價。一般可參照GB18666.1（ISO 10993-1）中的評價終點矩陣圖，根據終產品與人體接觸的途徑和時間確定需要評價的終點，如細胞毒性等，但有些特殊的器械有特定的國家標準或行業標準要求，可按相關標準進行選擇。終點確定后，不同的終點可以選擇不同的評價方式。有三種評價方式可供選擇，即材料表征- 毒理學評價，標準化的生物學試驗和動物研究/臨床數據。

材料表征- 毒理學評價：即參照GB/T 16886.18（ISO10993-18）進行材料化學表征，參照GB/T 16886.17（ISO10993-17）進行毒理學評價。此種方式一般適用于評價系統性的毒性終點，如全身毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性。當生物學試驗的不確定度很高時，可以考慮采用材料表征- 毒理學評價的方式作為補充，但這種方式一般不用于評價細胞毒性、致敏、植入后局部反應、血液相容性等終點。毒理學閾值（TTC）評價方法也屬于此種方式。此種方式除了用于部分終點的評價，還用于醫療器械中具有一定毒性的加工助劑殘留量的可接受性評價，如有機溶劑、交聯劑殘留量，也可用于評估當器械的原材料或加工助劑的來源或技術條件、產品某種次要成分、生產工藝或滅菌參數、初包裝材料等發生改變時是否引入新的生物學風險，以及新的生物學風險是否可以接受。

標準化的生物學試驗：采用終產品或有代表性的樣品作為試驗材料。無法直接試驗的，通常用其浸提液進行試驗。浸提的原則是盡可能與臨床建立聯系，在標準的浸提條件中盡可能選擇更苛刻的條件，以獲得更大的安全系數，如在材料不發生變化的情況下選擇提取能力更強的浸提介質、更高的浸提溫度、更高的浸提比例、更長的浸提時間等，但有時兩種浸提條件之間相比并不存在絕對的嚴苛性。劑量選擇也是在可行性和盡可能大的安全系數之間的平衡。對于多次使用的器械還需要考慮生物學反應的積累效應。需要確認生物學試驗的樣品能夠代表最差狀態，如貨架儲存時間的考慮。對于觀察局部反應的試驗如植入試驗、刺激試驗等，樣品制備時還需要考慮表面結構的影響。為便于結果的分析，生物學試驗還需考慮是否設置對照，如陰性對照、陽性對照等。需注意的是，對于藥械組合產品，生物學試驗結果可能會受到干擾，需要考慮是否將終產品和不含藥部分分別進行評價。當然，試驗的質量控制也是非常重要的方面。

動物研究/ 臨床數據：一般所說的動物研究指的是模擬臨床使用途徑的原位動物實驗，主要用于醫療器械臨床前可行性、有效性、安全性研究的目的。其并不能充分識別生物學風險，但在一些特殊情形中也可以起到補充生物相容性評價的作用。例如，當血栓形成試驗中出現血栓評級較高的情況，可結合動物研究中的血栓形成數據對結果的可接受性進行綜合評價。還有對于帶有藥物涂層的球囊擴張導管評價藥物的亞慢性毒性時也可結合動物研究中的數據進行觀察。但是，如果用動物研究方式代替部分生物學試驗來評價醫療器械的生物相容性，則需考慮動物研究是否符合GB/T 16886（ISO 10993）系列標準對于相應生物學試驗的觀察指標、觀察時間點、動物數量、樣品數量等具體要求。臨床數據雖然是zui接近醫療器械真實應用安全性、有效性的數據，但由于其樣本量、觀測方式、其他因素干擾等條件所限，對于生物學風險的識別可能并不是很敏感，因此臨床數據一般不能直接用于生物相容性評價，但可作為產品生物相容性評價的有益補充，例如，對于某些生物學試驗結果的臨床可接受性評估具有重要參考意義。

以上三種評價方式可以互相補充，對生物相容性評價提供完整證據鏈。如果評價數據為文獻或歷史數據，需要考慮適用性和數據質量等問題。以上兩條路徑也可結合起來，如部分終點采用可比器械數據，部分終點采用待評價器械數據。

2.3生物相容性評價結果的接受準則

生物相容性評價的結果并不能單獨依據生物學試驗的數據討論是否可以接受。醫療器械的生物相容性是否可接受是基于對終產品的受益和風險進行綜合分析進而判斷的，因此需結合醫療器械的各項非臨床和臨床研究數據以及其相關產品的臨床應用信息。需要注意的是，并不是所有的生物學反應都是不良的，或是不期望的，有些反應是材料或其降解產物，結合特定的物理作用（如生物力學作用）來激發宿主做出的適當應答。

3、生物相容性評價兩大原則：

3.1 生物安全性原則：安全、科學、有效

目的在于消除生物材料對人體器官的破壞性，比如細胞毒性和致癌性。另外，生物材料對于宿主是異物，在體內必定會產生某種應答或出現排異現象。生物材料如果要成功,至少要使發生的反應被宿主接受，不產生有害作用。

3.2 生物功能性原則：相容、安全、有效

生物功能性是指其在特殊應用中“能夠激發宿主恰當地應答"的能力。隨著對生物材料生物相容性的深入研究，人們發現不僅要對生物材料的毒副作用要進行評價，還要進一步評價生物材料對生物功能的影響。

4、生物相容性評價之生物學反應：

4.1 血液反應：血小板血栓、凝血系統激活、纖溶系統激活、溶血反應、白細胞反應、細胞因子反應、蛋白黏附。

4.2 免疫反應：補體系統激活、體液免疫反應、細胞免疫反應。

4.3 組織反應：炎癥反應、細胞黏附、細胞增殖、形成囊膜、細胞質的轉變。

4.4 材料反應

（1）物理性質變化

引起生物醫用材料變化的因素：1）生理活動中骨骼、關節、肌肉的力學性動態運動；2）細胞黏附吞噬作用。

（2）化學性質變化

引起生物體反應的因素：1）材料中殘留有毒性的低分子物質；2）材料聚合過程殘留有毒性、刺激性的單體；3）材料及制品在滅菌過程中吸附了化學毒劑和高溫引發的裂解產物；4）材料和制品的形狀、大小、表面光滑程度；5）材料的酸堿度。

5、生物相容性的分類：

5.1 血液相容性：材料用于心血管系統與血液直接接觸，主要考察與血液的相互作用。

血液相容性要求：抗血小板血栓形成、抗凝血性、抗溶血性、抗白細胞減少性、抗補體系統抗進性、抗血漿蛋白吸附性、抗細胞因子吸附性。

5.2 組織相容性（一般生物相容性）：材料與心血管系統外的組織和器官接觸，主要考察與組織的相互作用。

組織相容性要求：細胞黏附性、無抑制細胞生長性、細胞激活性、抗細胞原生質變化性、抗炎癥性、無抗原性、無誘變性、無致癌性、無致畸性。

6、生物相容性的評價標準：

6.1 醫療器械ISO中生物學評價標準的特點

（1）明確了醫療裝置的分類，將接觸部位分為表面接觸、體外與體內接觸、體內植入三大類；

（2）在接觸時間上將小于24h的接觸列為一時接觸，短、中期接觸時間大于24h至30天，30天以上為長期接觸；

（3）生物學評價試驗分為基本評價試驗和補充評價試驗兩大類。亞慢性、亞急性毒性試驗列入了基本評價試驗項目中，取消了熱原試驗項目；在補充評價試驗中增加了生殖與發育毒性和生物降解試驗兩個項目。

6.2 中國生物學評價標準與國際標準的不同

（1）將熱原試驗列為基本評價的生物學評價試驗；

（2）將溶血試驗列為一項生物學評價試驗；

（3）將亞急性（亞慢性）毒性試驗列入補充評價部分。

7、生物相容性評價試驗特點：

（1）大部分體內、外生物學試驗檢測樣品用材料浸提液，用121℃生理鹽水60min浸提進行試驗；

（2）直接用材料和醫療器械植入體內，與組織、血液或體表組織、血液接觸進行試驗；

（3）大部分的體內試驗是通過外科無菌手術操作方式進行的；

（4）進行體外細胞培養，觀察樣品的細胞毒性，測定浸提液或材料對細胞溶解（細胞死亡）、抑制生長的毒性作用；

（5）致癌試驗是用不同形狀、大小、表面狀態的材料植入體內某一部位，觀察動物整個壽命期材料和醫療器械對體內潛在的致癌作用；

（6）血液相容性試驗是通過材料和醫療器械直接接觸血液，首先觀察對血小板激活、血栓形成的凝血作用，其次觀察血漿蛋白、血液有形成分和補體系統、細胞因子的作用；

（7）植入試驗是將生物材料和醫療器械埋入動物體內某些部位，觀察埋入不同時間材料對局部的組織病理學的改變；

（8）降解試驗是采用各種體內外方法，測定材料和醫療器械的降解程度、力學強度的變化，了解降解產物在體內的吸收、分布、代謝過程，評價材料對機體的有害作用。

8、生物相容性評價的試驗項目：

生物相容性評價可按醫療器械接觸人體的部位（如皮膚、黏膜、組織、血液等）、方式（直接、間接接觸或植入）、時間（短時、長期和持久）和用途分類，一般所評價的生物相容性試驗項目如下。

8.1 細胞毒性試驗

本法是將細胞與醫療器械材料直接接觸，或將材料浸出液加到單層培養的細胞上，觀察器械、材料和/或其浸提液引起的細胞溶解、細胞生長抑制等毒性影響作用。

8.2刺激與遲發性超敏反應試驗

本試驗用于評價從醫療器械中釋放出的化學物質可能引起的接觸性危害，包括導致的對皮膚與黏膜的刺激、口眼刺激，及遲發型接觸超敏反應。試驗動物常用兔、豚鼠、金地黃鼠。

8.3全身毒性試驗

用材料或其浸提液，通過單一途徑或多種途徑（靜脈、腹腔）用動物模型做試驗。試驗動物常用小鼠。

8.4亞慢性毒性（亞急性毒性）

通過多種途徑，在不到實驗動物壽命10％的時間內（例如，大鼠最多到90天），測定材料的有害作用。試驗動物常用兔、大鼠。

8.5遺傳毒性試驗

該試驗包括細菌性基因突變試驗、哺乳動物基因畸變試驗和哺乳動物基因突變試驗。

用哺乳動物或非哺乳動物細胞、細菌、酵母菌或真菌測定材料、器械或浸提液是否能引起基因突變、染色體結構畸變以及其他DNA或基因變化。

8.6植入試驗

將材料植入動物的合適部位（如肌肉或骨），觀察一個周期后，評價材料對活體組織的局部毒性作用。試驗動物常用兔、大鼠。

8.7血液相容性試驗

血液相容性是通過材料與血液接觸（體內或半體內），評價其對血栓形成、血漿蛋白、血液有形成分和補體系統的作用。

8.8慢性毒性試驗

通過多種途徑，在不少于試驗動物大部分壽命期內（例如，大鼠通常為6個月），一次或多次接觸醫療器械、材料和/或其浸提液的作用。試驗動物常用大鼠。

8.9致癌性試驗

由單一途徑或多種途徑，在試驗動物整個壽命期，測定醫療器械潛在的致癌作用。

8.10生殖與發育毒性試驗

評價醫療器械或其浸提液對生殖功能、胚胎發育（致畸性），以及對胎兒和嬰兒早期發育的潛在影響。

8.11生物降解試驗

該試驗針對可能產生降解產物的醫用材料，如聚合物、陶瓷、金屬和合金等，判定其潛在的降解產物。

8.12毒代動力學研究試驗

采用生理藥代動力學模型來評價某種已知具有毒性或其毒性是未知的化學物的吸收、分布、代謝和排泄的試驗。參見GB/T16886.16標準方法。

8.13免疫毒性試驗

要根據器械材料的化學性質、免疫毒理學作用的原始數據，或在化學物的潛在免疫原性是未知的情況下應考慮免疫毒性試驗。

8.14  EO殘留量

常由解析不*，或材料吸附等原因造成。參照ISO10993、GB/T16886有關標準方法。

9、生物相容性評價的試驗標準

在此匯總了中國國家藥品監督管理局目前現行或者即將實施的生物相容性系類標準。

9.1. 國標GB/T 16886生物相容性試驗系類標準：

9.2.行標 YY/T 0127.1生物相容性試驗系類標準

9.3. 其他生物相容性試驗標準

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